În urmă cu douăzeci de ani, în urma unui efort științific enorm, s-a descoperit că genomul uman conține 20.000 de gene care codifică proteine, dar ele reprezintă doar 2% din ADN-ul nostru. Restul a fost considerat inutil, dar acum oamenii de știință își dau seama că are un rol crucial, relatează BBC.
Când munca de 13 ani a oamenilor de știință pentru secvențierea „cărții vieții” din genomul uman a fost declarată oficial încheiată, în aprilie 2003, toată lumea spera că Proiectul Genomului Uman, care a costat aproximativ 3 miliarde de dolari, va oferi tratamente pentru boli cronice și va face lumină asupra a tot ceea ce este determinat genetic în viața noastră.
La acea vreme, se credea că marea majoritate a genomului uman constă în „instrucțiuni” pentru producerea proteinelor, elementele de bază ale tuturor organismelor vii și care îndeplinesc o gamă uluitoare de roluri în interiorul și între celulele noastre.
Având în vedere că sunt peste 200 de tipuri diferite de celule în corpul uman, părea să aibă sens ca fiecare să aibă nevoie de propriile gene pentru a-și îndeplini funcțiile. Se credea că apariția unor seturi unice de proteine a fost vitală în evoluția speciei noastre și a puterilor noastre cognitive.
A rezultat însă că mai puțin de 2% din cele trei miliarde de litere ale genomului uman sunt dedicate proteinelor. Doar aproximativ 20.000 de gene distincte care codifică proteine s-au descoperit în liniile lungi de molecule cunoscute sub numele de perechi de bază care alcătuiesc secvențele noastre de ADN. Geneticienii au fost uimiți să descopere că oamenii au un număr similar de gene producătoare de proteine cu unele dintre cele mai simple creaturi de pe planetă. Dintr-o dată, lumea științifică s-a confruntat cu un adevăr inconfortabil: poate că o mare parte din interpretarea dată umanității a fost de fapt greșită.
„Îmi amintesc că am fost total șocat”, spune Samir Ounzain, biolog molecular și director executiv al unei companii numite Haya Therapeutics, care încearcă să folosească genetica umană pentru a dezvolta noi tratamente pentru boli cardiovasculare, cancer și alte boli cronice.
„Acela a fost momentul în care oamenii au început să se întrebe: oare avem o conceptualizare greșită a biologiei?”, adaugă el.
Restul de 98% din ADN-ul nostru a devenit cunoscut sub numele de „materie întunecată” sau „genomul întunecat”, un misterios amestec de litere fără sens sau scop evident. Inițial, unii geneticieni au sugerat că genomul întunecat era pur și simplu ADN nedorit sau „coșul de gunoi” al evoluției umane, rămășițele genelor care au încetat de mult să mai fie relevante.
Pentru alții însă, a fost întotdeauna evident că genomul întunecat este crucial.
„Evoluția nu are absolut nicio toleranță pentru reziduuri”, spune Kári Stefánsson, directorul executiv al companiei islandeze deCODE Genetics, care a secvențiat mai mulți genomi decât orice altă instituție din lume.
„Trebuie să existe un motiv evolutiv pentru a menține dimensiunea aceasta agenomului”, adaugă Stefánsson.
Acum, după două decenii, avem primele bănuieli despre rolul genomului întunecat. Funcția sa principală pare să fie reglarea procesului de decodare a genelor care produc proteine. Ajută la controlul modului în care genele noastre se comportă ca răspuns la presiunile de mediu cu care se confruntă corpurile noastre de-a lungul vieții, variind de la dietă la stres, poluare, exerciții fizice și cât de mult dormim, un domeniu cunoscut sub numele de epigenetică.
Ounzain se gândește la proteine ca la componentele hardware ale vieții, în timp ce genomul întunecat este software-ul care procesează și răspunde la informații externe. Drept urmare, cu cât învățăm mai mult despre genomul întunecat, cu atât înțelegem mai mult complexitatea umană.
„Dacă te gândești la noi ca la o specie, suntem maeștri ai adaptării la mediu”, spune Ounzain.
„Iar acea adaptare este procesarea informațiilor. Când te întorci la întrebarea ce ne face diferiți de o muscă sau un vierme, îmi dau seama din ce în ce mai mult că răspunsurile se află în genomul întunecat”, explică el.
Când oamenii de știință au început să cerceteze „cartea vieții”, la mijlocul anilor 2000, una dintre cele mai mari provocări a fost că regiunile non-proteice care codifică genomul uman păreau să fie pline de secvențe de ADN repetitiv, cunoscute sub numele de transpozoni. Aceste secvențe repetitive cuprind aproape jumătate din genomul tuturor mamiferelor vii.
„Chiar și asamblarea primului genom uman a fost făcută mai problematică din cauza prezenței acestor secvențe repetitive”, spune Jef Boeke, care conduce Proiectul Materia Întunecată la Universitatea Langone din New York, un centru medical academic din New York City.
„Analiza oricărui tip de secvență este mult mai ușoară dacă este o secvență unică”, explică el.
Inițial, transpozonii au fost ignorați de geneticieni. Majoritatea studiilor genetice aleg să se concentreze exclusiv pe exom, regiunea mică ce codifică proteinele a genomului. Dar în ultimul deceniu, creșterea tehnologiilor mai sofisticate de secvențiere a ADN-ului a permis geneticienilor să studieze genomul întunecat mai detaliat decât oricând.
Un experiment, în care cercetătorii au șters un anumit fragment de transpozon la șoareci, ducând la moartea a jumătate dintre puii animalului înainte de naștere, a ilustrat că unele secvențe de transpozon pot fi esențiale pentru supraviețuirea noastră.
Poate cea mai bună explicație a motivului pentru care există transpozoni în genomul nostru ar putea fi faptul că aceștia sunt extrem de vechi, provenind de la cele mai timpurii forme de viață, spune Boeke. Alți oameni de știință au sugerat că provin de la virusuri care ne-au invadat ADN-ul de-a lungul istoriei umane, înainte de a fi reutilizați treptat în organism pentru a conferi un scop util.
„De cele mai multe ori, transpozonii sunt agenți patogeni care ne infectează și pot infecta celulele din linia germinativă, tipul de celule pe care le transmitem generației următoare”, spune Dirk Hockemeyer, profesor asistent de biologie celulară la Universitatea din California. Berkley.
„Apoi pot fi moșteniți și pot duce la integrarea stabilă în genom”, adaugă el.
Boeke crede că genomul întunecat acționează ca o înregistrare a modificărilor cruciale ale ADN-ului nostru, care au avut loc cu mult timp în urmă în istoria antică. Una dintre cele mai fascinante caracteristici ale transpozonilor este că se pot muta dintr-o parte a genomului în alta – comportament care le dă și numele, de altfel – creând sau inversând mutații în gene, uneori cu consecințe dramatice.
Mișcarea unui transpozon într-o genă diferită ar putea fi responsabilă pentru pierderea cozii în familia maimuțelor mari, ceea ce a determinat ca specia noastră să dezvolte capacitatea de a merge în poziție verticală.
„Iată acest lucru care s-a întâmplat o singură dată, dar care a avut un efect uriaș asupra evoluției, dând naștere la o întreagă linie de maimuțe mari, inclusiv a noastră”, spune Boeke.
Dar, așa cum înțelegerea genomului întunecat explică mai multe despre evoluție, poate, de asemenea, să arunce o lumină nouă asupra motivului pentru care apar bolile. Ounzain subliniază că, dacă te uiți la studiile de asociere la nivelul genomului (GWAS), care caută variații genetice între un număr mare de oameni pentru a le identifica pe cele legate de boli, marea majoritate legate de boli cronice precum Alzheimer, diabet și boli de inimă sunt nu în regiunile care codifică proteine, ci în genomul întunecat.
Panay din Filipine este cel mai bine cunoscut pentru nisipurile albe strălucitoare și pentru un aflux regulat de turiști, dar acest decor idilic ascunde un secret tragic. Insula are cel mai mare număr de cazuri din lume de distonie X Parkinson (XDP). La fel ca boala Parkinson, persoanele cu XDP dezvoltă o serie de simptome care le afectează capacitatea de a merge, precum și capacitatea de a răspunde rapid la diferite situații.
De când XDP a fost descoperit pentru prima dată, în anii 1970, a fost găsit doar la oameni de origine filipineză. Acest lucru a fost mult timp un mister, până când geneticienii au descoperit că acești indivizi au toți aceeași variantă unică a unei gene numită TAF1.
Debutul simptomelor pare să fie determinat de un transpozon din mijlocul genei, care este capabil să-și regleze funcția într-un mod care dăunează organismului în timp. Se crede că această variantă de genă a apărut pentru prima dată în urmă cu aproximativ 2.000 de ani, înainte de a fi transmisă și de a se stabili în populație.
„Gena TAF1 este o genă esențială, ceea ce înseamnă că este necesară pentru creșterea și multiplicarea tuturor tipurilor de celule. Când îi modifici expresia, obții acest defect foarte specific care se manifestă sub această formă oribilă de parkinsonism” spune Boeke.
Acesta este un exemplu simplu al modului în care unele secvențe de ADN din genomul întunecat pot controla funcția diferitelor gene, fie activând, fie reprimând procesul de transformare a informațiilor genetice în proteine, ca răspuns la mediu.
Genomul întunecat oferă, de asemenea, instrucțiuni pentru formarea diferitelor tipuri de molecule, cunoscute sub denumirea de ARN necodificatori, care pot avea diverse roluri, de la a ajuta la asamblarea proteinelor, la blocarea procesului de producere a proteinelor sau la reglarea activității genelor.
„ARN-urile produse de genomul întunecat acționează ca dirijorii unei orchestre, conducând modul în care ADN-ul tău răspunde la mediu”, spune Ounzain.
Aceste molecule sunt privite din ce în ce mai mult ca o legătură între genomul întunecat și diferite boli cronice. Se crede că, dacă dăm în mod constant semnale greșite genomului întunecat, de exemplu printr-un stil de viață care include fumat, alimentație de slabă calitate și inactivitate, moleculele de ARN pot trimite organismul într-o stare de boală, modificând activitatea genelor într-un mod care crește inflamația în organism sau favorizează moartea celulelor.
Se crede că anumite tipuri de ARN pot îmbunătăți activitatea sau pot opri o genă numită p53, care acționează în mod normal pentru a preveni formarea tumorilor.
În bolile complexe, cum ar fi schizofrenia sau depresia, o întreagă gamă de molecule ARN poate acționa în sincron pentru a scădea sau crește expresia anumitor gene.
Dar aprecierea tot mai mare a importanței genomului întunecat duce deja la noi abordări pentru tratarea acestor boli. În timp ce industria medicamentelor s-a fixat pe direcționarea proteinelor, unii își dau seama că se poate dovedi mai eficient să încerce să perturbe ARN-urile care controlează genele responsabile de aceste procese.
În domeniul vaccinurilor împotriva cancerului, în care companiile efectuează secvențierea ADN-ului pe o probă de tumoră a unui pacient pentru a încerca să identifice o țintă potrivită pe care sistemul imunitar să o atace, majoritatea abordărilor s-au concentrat doar pe regiunile care codifică proteinele din genom. Cu toate acestea, compania germană CureVac analizează și regiunile care nu codifică proteine, în speranța de a găsi o țintă care poate perturba cancerul la sursă.
Compania lui Ounzain, Haya Therapeutics, urmărește în prezent un program de dezvoltare a medicamentelor care vizează o serie de ARN-uri necodificatoare care conduc la formarea de țesut cicatricial sau fibroză în inimă, un proces care poate duce la insuficiență cardiacă. Speranța lor este că această abordare ar putea minimiza efectele secundare pe care le au în prezent multe medicamente.
Pe de altă parte, entuziasmul e temperat de faptul că abia am zgâriat suprafața în ceea ce privește înțelegerea modului în care funcționează genomul întunecat. Știm foarte puține despre ceea ce geneticienii descriu drept reguli de bază – cum comunică aceste secvențe între ele pentru a regla activitatea genelor? Și cum se manifestă exact aceste rețele complexe de interacțiuni pe perioade lungi de timp?
„Suntem abia la început. Următorii 15-20 de ani vor însemna identificarea comportamentelor specifice în celule care ar putea duce la boli și apoi încercarea de a identifica părțile genomului întunecat care ar putea fi implicate în modificarea acestor comportamente. Dar acum avem instrumente pentru a face aceste cercetări”, spune Hockemeyer.
Editor : M.B.
